Dutch language English language

Voorproefjes - Interview met Piet Gros (voor nieuwsbrief Chemische Wetenschappen)

Sleuteleiwit in delicate balans

De Utrechtse chemicus Piet Grosis een van de vier Spinozawinnaars van 2010. Hij legde de driedimensionale structuur bloot van een eiwit dat een belangrijke rol speelt in ons immuunsysteem. “Pas als je weet hoe zo’n eiwit eruit ziet, kun je echt begrijpen hoe het werkt.”

Door Nienke Beintema

De benaming ‘Nederlandse Nobelprijs’ vindt hij wat overdreven. Toegegeven, de Spinozapremie is de meest prestigieuze onderscheiding in de Nederlandse wetenschap, maar de Nobelprijs is toch echt van een andere orde van grootte. Nuchterheid en bescheidenheid: beide zijn kenmerkend voor Piet Gros, hoogleraar Biomacromoleculaire kristallografie aan de Universiteit Utrecht. Hij is een van de vier Nederlandse wetenschappers die op 27 september de Spinozapremie 2010 krijgen uitgereikt.

Gros (1962) behoort tot de meest succesvolle wetenschappers van Nederland. Hij heeft zo’n 75 wetenschappelijke publicaties op zijn naam staan, waarvan tien in toptijdschriften zoals Nature en Science. Hij werkte aan de Amerikaanse universiteiten Yale en Harvard, wist twee octrooien te registreren en sleepte meerdere belangrijke prijzen en subsidies in de wacht. “Zonder subsidies kun je onmogelijk onderzoek doen in mijn vakgebied,” vertelt hij. “Wij doen heel fundamenteel onderzoek naar de structuur en functie van eiwitten. Voordat daar een winstgevende toepassing uit voortkomt, bijvoorbeeld een medicijn, ben je vaak tientallen jaren verder. Daarom ligt financiering vanuit de industrie voor ons niet voor de hand.”

Veel van zijn financiering krijgt Gros vanuit NWO. Zo ontving hij in 2000 een Pioniersubsidie, de voorloper van de Vernieuwingsimpuls. “Die toekenning heeft een beslissende rol gespeeld in mijn carrière,” stelt Gros. “Veel van mijn werk is daaruit voortgekomen. Een andere belangrijke toekenning was die van een NWO-Grootsubsidie waarmee we essentiële apparatuur hebben kunnen aanschaffen. En veel van onze AIO’s en postdocs konden we aanstellen dankzij TOP- en ECHO-subsidies.” Beide zijn NWO-subsidies voor excellent biomedisch en chemisch onderzoek. 

Gros en zijn collega’s bestuderen het zogenaamde complementsysteem, een keten van reacties die onderdeel uitmaken van ons immuunsysteem. In het complementsysteem werken bepaalde eiwitten met elkaar samen bij het herkennen en uitschakelen van ziekteverwekkers. “De vraag die wij willen beantwoorden is: hoe werkt dit systeem?”, vertelt Gros. “Wat is het moleculaire mechanisme achter elke stap? Hoe komen die twintig, dertig eiwitten ertoe om samen ziekteverwekkers en zieke, lichaamseigen cellen op te ruimen, en tegelijkertijd gezonde cellen intact te laten?”

Dit is niet alleen relevant bij infecties met virussen en bacteriën, benadrukt Gros, maar ook bijvoorbeeld bij orgaandonatie, hartinfarcten en chronische ontsteking. In die laatste gevallen gaat het complementsysteem in de aanval wanneer het juist niet moet: namelijk tegen het donororgaan, respectievelijk tegen cellen van het eigen lichaam, zoals bij een infarct of bij reuma. “Het complementsysteem kent een delicate balans tussen aanval en verdediging,” vat Gros samen. “Bij veel aandoeningen is die balans verstoord. Wil je daar iets aan doen, dan moet je eerst begrijpen hoe die complementreactie precies werkt.”

Het centrale eiwit in de complementreactie is C3, een groot molecuul dat is opgebouwd uit maar liefst 1641 aminozuren. Het eiwit heeft 13 verschillende domeinen, oftewel actieve delen van het eiwitmolecuul. “Deze domeinen samen zijn cruciaal voor de verschillende functies,” legt Gros uit. “Bijvoorbeeld het in gang zetten van de immuunreactie, het versterken van het signaal, of juist het stoppen ervan. Maar hoe werken die domeinen nu met elkaar samen?”

Aan de basis van het onderzoek ligt kristallografie, een techniek waarbij men eerst kristallen laat groeien van het eiwit in kwestie. Die kristallen worden bestudeerd met röntgenstraling. Het patroon waarin het kristal die straling weerkaatst, verraadt de structuur ervan. Speciale software vertaalt die informatie in een driedimensionaal plaatje dat aangeeft waar in het molecuul zich elektrische ladingen bevinden. Daaruit kun je vervolgens de plek van individuele atomen afleiden.

“Vervolgens wil je weten hoe die eiwitstructuur in de tijd verandert tijdens de complementreactie,” zegt Gros. In 2009 was er daarbij een belangrijke doorbraak: de Utrechtenaren wisten een belangrijke reactiestap te ‘bevriezen’. Zo konden ze een proces onderzoeken dat maar 90 seconden duurt. “Kijk,” zegt Gros trots terwijl hij op zijn laptop een animatiefilmpje laat zien. “Hier zie je wat er precies gebeurt.” Op zijn scherm is te zien hoe het C3-molecuul zich als het ware openvouwt. Een soort roterende arm, bestaande uit een aantal verschillend gekleurde domeinen, beweegt opzij terwijl een ander domein zich in tegenovergestelde richting beweegt. “Hier is het molecuul geactiveerd,” wijst Gros, “en vormen zich verbindingen met het celoppervlak dat moet worden aangevallen. Dat is het signaal voor cellen van het immuunsysteem om in actie te komen.”

Maakt die kennis het nu mogelijk om op die stappen in te grijpen? “Uiteindelijk hopelijk wel,” zegt Gros. “Het in één klap uitschakelen van zo’n stap is relatief makkelijk, maar je zult dat natuurlijk heel gericht en uitgebalanceerd moeten doen. Dat is de uitdaging.” En er zijn nog steeds veel onbeantwoorde vragen, benadrukt hij. “Hoe spoort dit systeem de cellen van het immuunsysteem aan om de aangevallen cellen daadwerkelijk op te ruimen? En hoe stimuleert dit systeem de productie van antilichamen?”

En ja, bij het beantwoorden van dergelijke vragen gaat die Spinozapremie zeker helpen, denkt hij. En weer is daar die bescheidenheid: “We hebben veel geluk gehad bij het huidige onderzoek. Die vervolgvragen vormen een enorme nieuwe uitdaging.”


< Terug naar de voorproefjes
Copyright © 2010 - Alle rechten voorbehouden - Webdesign Laurens Mast Freelance Webdesign